
Lewis nació en DeQuincy, un pequeño pueblo en el estado de Louisiana. Se quedó huéfano de madre muy pronto (a ella dedicó Lewis el tema "Lillie Mae") y se marchó a Nueva Orleans, donde fue adoptado por la familia Lewis, de la que tomó su nombre artístico. Comenzó tocando en clubs de Nueva Orleans, donde le pusieron el apodo de "Smiling Lewis" (más tarde, Smiley Lewis) ya que su sonrisa era característica, pues le faltaba un diente incisivo.
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I Hear You Knocking
I Hear you Knockin'
One Night
Blue Monday
The Bells Are Ringing
Lillie Mae
Caldonia's Party
Shame, Shame, Shame
Gumbo Blues
Big Mamou